背景

ドライアイは、眼の不快感や視力障害を特徴とする多因子疾患である。涙腺機能は加齢に伴い低下することが知られており、ドライアイの強力な危険因子として知られています。我々はこれまでに、ドライアイモデルラットにおいて、ローヤルゼリー（RJ）の経口投与により涙液分泌が回復することを発見しています。

方法および結果

ドライアイに対するRJの経口投与の効果を、前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験で検討した。ドライアイの自覚症状を有する20～60歳の日本人患者43名を、RJ群（1200mg/錠、1日6錠）またはプラセボ群に無作為に割り付け、8週間経口投与した。介入前、介入後4週間および8週間における角結膜上皮障害、涙液分解時間、涙液分泌量、マイバムグレード、生化学データ、質問票による自覚的ドライアイ症状について調査した。有害事象は問診により報告された。RJ群では、介入後、涙液量が有意に増加した（p=0.0009）。特に、ベースラインのシルマー値が10mm以下の患者では、ベースラインの涙液量（p = 0.0005）およびプラセボ群（p = 0.0051）と比較して有意な増加を示した。有害事象は報告されなかった。また、ドライアイモデル（PGD: 涙腺の節後神経切除モデル）マウスを用いて、RJ（300 mg/kg/日）投与の効果を検討した。RJの経口反復投与は、涙腺の分泌機能を直接的に活性化させることにより、涙の分泌を維持する可能があることがわかりました。 ※シルマー値：涙の分泌量の測定値

結論

本研究の結果は、RJがドライアイ患者の涙の量を改善することを示唆しています。

表1. プラセボ（PB）またはローヤルゼリー（RJ）を投与されたドライアイ患者のベースライン特性

数値はすべて平均値±標準偏差（SD）
a: データは、ドライアイと判定されたもの：ドライアイと思われるもの：ドライアイと判定されなかったものの比率

図2．ローヤルゼリー（RJ）またはプラセボ（PB）錠を投与されたドライアイ症状のある患者におけるシルマー値の変化。
エラーバーは標準偏差を表す。
**p<0.01 vs. 投与前の値。

表2. 眼科検査で評価したドライアイ症状に対するローヤルゼリー（RJ）の効果。

BUT：涙液分解時間、DEQS：Dry Eye-Related Quality-of-Life Score（ドライアイ関連QOLスコア）、FVA：機能的視力、SD,：標準偏差. ・すべての値は、平均値±SDで表示 ・ドライアイ症状は、反復測定分散分析後にTukey検定を適応して解析した。
a: ベースラインと各時点（4週目、8週目）のグループ内スコア比較は、対応のあるt検定を用いて行った。
b: 各時点（ベースライン、第4週、第8週）でのグループ間スコア比較は、F-検定後にAspin±Welch検定またはStudentのt-検定を用いて評価した。

（補足説明：表2）
客観的なドライアイパラメータを見ると、BUTは、RJ群ではベースライン時よりも4週目および8週目に有意に高かった（それぞれp = 0.0324およびp = 0.0396）。シルマー値は8週目にベースラインより上昇したが（p=0.0009）、両群間に有意差はなかった。ベースラインのシルマー値が10以下の患者（n＝10）では、RJ群では8週目に有意な増加が見られ（p＝0.0005）、プラセボ群に比べ有意に増加した（p＝0.0051）。

図4．ローヤルゼリーの経口投与による涙腺（LG）のアシナー細胞活性の直接維持。

A：神経節後脱神経（PGD；6匹）後の涙液分泌量減少に対するローヤルゼリーの効果。
B：LG重量（n＝4-5涙腺）。
C：LGの病理組織学的変化 LGの肉眼的外観（上）およびLGのヘマトキシリン・エオジン染色（下）。
　  スケールバーは3mm（上）、50μm（下）。
D：ビークル（左）およびRJ（右）処理後のアシナール細胞の典型的な透過型電子顕微鏡画像。
・矢印は小胞に富むアシナール細胞を示す。スケールバーは5 µm。
・すべてのデータは平均値±標準偏差を表す。
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 対 偽薬。
 #p<0.05、#p<0.01 vs ビークルによる除神経。

（補足説明：図４）
マウスPGDドライアイモデルを用いて、RJ群における涙液分泌量を決定するシルマー値上昇のメカニズムを検討した結果、PGD後の涙液分泌量減少に対するRJ経口投与の効果をFig 4Aに示しています。 偽手術（sham）後、涙の分泌量は変化していないが、除神経手術（vehicle）群では、PGD前と比較して1日目に涙の分泌量が約80%減少し、この減少は1日目から7日目まで持続しました。このことは、PGDにより中枢神経系からLGへの神経刺激の遮断が達成されたことを示唆しています（p = 0.00013）。RJの経口反復投与は、PGDによる涙液分泌量の減少を抑制し、その値は、偽操作時の約半分であった。3日目と5日目、および1日目から7日目までそれぞれ、sham群およびvehicle群と比べ有意差が観察されました。 また、LG重量はsham群に比べ、vehicle群で有意に減少し、RJ投与によりsham群でのLG重量の減少が有意に抑制されました（図4B）。図4C（上）には、LGの典型的な巨視的な検査結果であり、LGの病理組織学的評価では、PGD後のアシナール細胞の大きさの減少がRJ群でも維持されていた（Fig 4C；下）。LGの腺房細胞のTEM解析では、vehicle群では分泌小胞が見られないが、RJ群では腺房細胞に分泌小胞が充満していました（Fig 4D）。

クレジットライン

[Sachiko Inoue et, al. PLoS One. （2017） 12 e0169069, （https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0169069）© 2017 Sachiko Inoue et, al.; Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).]